Её отношения с матерью были особенно сложными. Мать категорически не принимала решение Кусамы стать художницей, и они постоянно спорили о её будущем. В послевоенной Японии женщина, выбирающая самостоятельную жизнь художницы, шла против традиционных представлений о том, какой должна быть женщина. Кусаме пришлось бороться с давлением семьи, которая хотела для неё более традиционного пути. Эти конфликты, вместе с галлюцинациями, которые она испытывала с детства, стали важной частью того, как Кусама воспринимала себя и своё искусство.
В Нью-Йорке она начала создавать большие монохромные картины, покрытые тысячами повторяющихся знаков. Так появились её Infinity Nets. Она также делала мебель, покрывая её мягкими сшитыми фаллическими формами. Секс с самого начала был прямой частью её искусства и соединялся в работах со страхом и навязчивыми состояниями.
Вскоре Кусаме стало тесно в рамках живописи. В 1960-е годы она устраивала перформансы с обнажёнными людьми, сексом, раскрашиванием тел и политическими протестами. Участников часто покрывали её фирменными точками. Некоторые публичные акции Кусамы прекращала полиция.